Rett Syndroom Research Award

Huda Zoghbi en Adrian Bird ontvangen de “International Prize for Translational Neuroscience” van de Gertrud Reemtsma Foundation voor hun bevindingen over de ontwikkeling van het Rett-syndroom

De hersenen zijn een van de meest complexe structuren in de natuur. Ongeveer 100 miljard zenuwcellen werken samen om functies aan te sturen die nodig zijn om te overleven, maar ook om denk- en leerprocessen te regelen. Bij hersenziekten is het vaak erg moeilijk om de onderliggende veranderingen te ontdekken. Dit jaar reikt de Gertrud Reemtsma Foundation de “Internationale Prijs voor Translationele Neurowetenschappen” uit aan twee wetenschappers voor hun werk aan het Rett-syndroom. Huda Zoghbi van het Baylor College of Medicine in de VS heeft het gen MECP2 geïdentificeerd als de oorzaak van het Rett-syndroom en de functie ervan in verschillende soorten zenuwcellen bestudeerd. Adrian Bird van de Universiteit van Edinburgh ontdekte de rol van het eiwit MECP2 bij het reguleren van genen en genetisch gemodificeerde muizen om het Rett-syndroom te bestuderen. De twee onderzoekers hebben daarmee een belangrijke bijdrage geleverd aan het beter begrijpen van de ziekte en het leggen van de basis voor nieuwe behandelmogelijkheden. De prijs wordt op 16 juni 2022 uitgereikt op het Bucerius Kunst Forum in Hamburg.

Ouders zijn meestal de eersten die merken dat er iets aan de hand is: hun voorheen gezonde peuter lijkt ineens de interesse in zijn medemens en het milieu te verliezen. Eerste aangeleerde woorden verdwijnen en hij heeft moeite met lopen en evenwicht.

Het Rett-syndroom is een neurologische aandoening die een verscheidenheid aan symptomen omvat, zoals autisme, epilepsie en angststoornissen. Elk jaar worden er in Duitsland ongeveer 50 kinderen ziek, voornamelijk meisjes. Na een normaal eerste levensjaar verliezen de getroffenen in toenemende mate hun vermogen om te spreken en te bewegen. Daardoor zijn ze de rest van hun leven afhankelijk van zorg.

Kenmerkend voor het Rett-syndroom zijn de repetitieve handbewegingen die doen denken aan handen wassen. De patiënten vertonen soms sterke autistische trekken, hebben last van angststoornissen en uiteenlopende lichamelijke klachten zoals ademhalingsproblemen of kromming van de wervelkolom. Er is momenteel geen behandeling voor deze ernstige ziekte.

Huda Zoghbi ontdekte de oorzaak van de ziekte

Toen Huda Zoghbi in 1983, aan het begin van haar neurologische opleiding, bij twee meisjes snel het Rett-syndroom diagnosticeerde, was er nog maar heel weinig bekend over de ziekte. Zoghbi wilde de oorzaak van deze complexe ziekte vinden. Omdat in elke getroffen familie slechts één familielid wordt getroffen, leken de veranderingen in het genoom spontaan op te treden. Het vinden van het gen dat hiervoor verantwoordelijk is, was destijds een enorme uitdaging – ook omdat genetische analyse nog erg tijdrovend en kostbaar was.

Zoghbi onderzocht meer dan tien jaar het genoom van de getroffen families en vernauwde de mogelijke genen steeds nauwkeuriger. Uiteindelijk vond ze veranderingen in een gen op het X-chromosoom bij mensen met het Rett-syndroom genaamd MECP2. Deze mutaties resulteren in de productie van een defect MeCP2-eiwit en veroorzaken de ziekte.

Adrian Bird analyseerde genetisch gemodificeerde muizen zonder het MECP2-gen

Het MeCP2-eiwit werd een paar jaar eerder ontdekt door Adrian Bird. De wetenschapper ontdekte dat MeCP2 zich bindt aan specifieke plaatsen in het DNA die zijn gemarkeerd met methylgroepen, waardoor de activiteit van duizenden genen in zenuwcellen wordt gereguleerd en geoptimaliseerd.

Toen bekend werd dat functionerend MeCP2 in veel zenuwcellen niet geproduceerd kon worden bij patiënten met het Rett-syndroom, wilde Bird de rol ervan in deze cellen nader onderzoeken. Hij ontwikkelde genetisch gemodificeerde muizen met uitgeschakelde MECP2-Gen. Deze muizen hebben typische kenmerken van het Rett-syndroom en vormen een belangrijke basis voor onderzoek naar de ziekte.

Dankzij de fundamentele bevindingen van Zoghbi en Bird kon het ongebruikelijke klinische beeld van het Rett-syndroom nader worden onderzocht. De getroffen kinderen ontwikkelen zich aanvankelijk normaal, aangezien MeCP2 pas vanaf het tweede tot het derde levensjaar in hogere concentraties in de zenuwcellen nodig is. Een afwezigheid gedurende deze tijd heeft dus geen negatief effect. Met het ouder worden verandert het gebrek aan MeCP2 echter drastisch de overdracht van prikkels in de zenuwcellen en treden de eerste stoornissen op.

De ziekte komt vooral voor bij meisjes omdat ze twee exemplaren van het X-chromosoom hebben. Een daarvan is vroeg in de ontwikkeling uitgeschakeld. Dit zorgt ervoor dat de helft van hun cellen het normale gen uitschakelt, terwijl de andere helft het chromosoom dat het gemuteerde gen draagt, inactiveert. Deze laatste cellen produceren dus voldoende MeCP2-eiwit. Vrouwelijke embryo’s met deze mutaties blijven dus in leven dankzij de inactivatie van het X-chromosoom, zij het ten koste van het Rett-syndroom. Bij mannelijke baby’s daarentegen zijn alle zenuwcellen beschadigd, dus sterven ze meestal voor of kort na de geboorte.

Huda Zoghbi en Adrian Bird proberen ook therapieën te ontwikkelen die het leven van Rett-patiënten kunnen verbeteren. Met behulp van de genetisch gemodificeerde muizen ontdekte Zoghbi dat het stimuleren van hersengebieden, zoals ook wordt toegepast bij de therapie van Parkinson, achterstanden in leren en geheugen kan verhelpen. Beweging en hersentraining van de muizen vóór het begin van de symptomen verlicht ook het verloop van de ziekte.

Adrian Bird zette op zijn beurt de aanmaak van MeCP2 weer aan in de zenuwcellen van de genetisch gemodificeerde muizen. Muizen die al significante stoornissen vertoonden, herstelden daardoor en werden bijna volledig gezond. Dit toont aan dat deze neurologische aandoening omkeerbaar is en geeft hoop dat er ooit een remedie zal zijn voor het Rett-syndroom.

De prijswinnaars

Huda Zoghbi studeerde biologie en geneeskunde aan de Amerikaanse Universiteit van Beiroet, Libanon en behaalde zijn doctoraat in de geneeskunde in 1979 aan het Meharry Medical College, Nashville, Tennessee. Daarna ging ze naar het Baylor College of Medicine en het Texas Children’s Hospital, Houston, Texas, waar ze een opleiding in kindergeneeskunde en neurologie voltooide. Daarna deed ze postdoctoraal onderzoek op het gebied van moleculaire genetica. In 1994 werd ze professor in de afdeling Pediatrie, Moleculaire en Menselijke Genetica, Neurologie en Neurowetenschappen van Baylor en in 1996 een onderzoekswetenschapper aan het Howard Hughes Medical Institute. Sinds 2010 is ze ook directeur van het Jan en Dan Duncan Neurological Research Institute van het Baylor College of Medicine en het Texas Children’s Hospital.

Adrian Bird studeerde biochemie aan de Universiteit van Sussex en promoveerde in 1971 aan de Universiteit van Edinburgh. Daarna ging hij op onderzoeksverblijf naar de Universiteit van Zürich, Zwitserland en de Yale University in de VS. Vanaf 1975 zette hij zijn eigen onderzoek op in Edinburgh, maar ging daarna van 1987 tot 1990 naar het Instituut voor Moleculaire Pathologie in Wenen, Oostenrijk. In 1990 keerde hij terug naar de Universiteit van Edinburgh en bekleedde sindsdien de Buchanan Leerstoel in Genetica.

Leave a Reply

Your email address will not be published.