Terugkeer van gentherapie: hoe de behandeling veiliger te maken?

Bij het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering aan de Harvard University in Boston, Massachusetts, probeert virale immunoloog Ying Kai Chan veiligere AAV-vectoren te ontwikkelen. De risico’s namen toe als onderzoekers grotere hoeveelheden AAV gebruikten, vertelde hij op de conferentie: “Ik ben een groot voorstander van het verlagen van de dosis.” Maar dit kan de ontwikkeling van effectievere behandelingen vereisen die minder virussen gebruiken, voegde hij eraan toe.

“Ik ben een groot voorstander van het verlagen van de dosis”(Ying Kai Chan, Immunoloog)

Sommige wetenschappers proberen het AAV-genoom te “humaniseren” om het minder waarschijnlijk te maken dat het bepaalde immuunreacties in het lichaam veroorzaakt. Als DNA-base C bijvoorbeeld direct wordt gevolgd door base G in de genoomsequentie, draagt ​​het bij mensen vaak een chemische groep die methyl wordt genoemd. AAV heeft een hoger percentage niet-methyl-CG-groepen – een mogelijk waarschuwingssignaal voor het immuunsysteem. Wright presenteerde gegevens die aantonen dat toenemende methylering van CG-rijke regio’s de activering van pro-inflammatoire moleculen, cytokines genaamd, vermindert. Hij noemde echter ook de mogelijke keerzijde: dezelfde methylering, indien aanwezig, zou ook de genexpressie kunnen onderdrukken, inclusief die van het therapeutische gen dat door de AAV wordt gedragen.

Beperk het immuunsysteem

Andere onderzoeksgroepen werken aan manieren om schadelijke immuunreacties te onderdrukken. Gentherapieën worden al vaak samen met immunosuppressiva zoals steroïden toegediend. Er zijn echter zorgen dat het behandelingen ondoeltreffend kan maken en ontvangers vatbaarder maakt voor infecties. Anastasia Conti, die stamcellen onderzoekt aan het San Raffaele Telethon Instituut voor gentherapie in Milaan, meldde tijdens de ASGCT-bijeenkomst dat het medicijn anakinra de ontsteking veroorzaakt door de genveranderingen vermindert. Anakinra zou ook de effectiviteit van genome-editing-behandeling kunnen verhogen door het aantal veranderde bloedstamcellen die al niet meer delen, te verminderen.

Bij Selecta Biosciences in Watertown, Massachusetts, ontwikkelen onderzoekers nanodeeltjes die geladen kunnen worden met rapamycine en opgenomen kunnen worden door immuuncellen. Dit medicijn wordt soms gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken na orgaantransplantaties. Chief Scientific Officer Kei Kishimoto vertelde de bijeenkomst dat zijn team bij primaten ontdekte dat drie maandelijkse doses van de verpakte nanodeeltjes antilichaamreacties op de AAV-eiwitenvelop verhinderden. Spark-onderzoekers hebben ook een medicijn getest dat de immuunregulator IL-6 remt. Ze konden aantonen dat de behandeling bij primaten de hoeveelheid antistoffen tegen AAV-enveloppen vermindert. Bij muizen verminderde het medicijn de immuunresponsen in die mate dat de dieren meerdere rondes gentherapie konden krijgen.

“Uiteindelijk zal er waarschijnlijk een hele reeks strategieën nodig zijn om het ontstekingsprobleem onder controle te krijgen”, zegt immunoloog Ying Kai Chan. En naarmate gentherapieën blijven groeien, zullen onderzoekers hulpmiddelen moeten ontwikkelen om potentieel gevaarlijke ontstekingen in moeilijk bereikbare delen van het lichaam, zoals de hersenen, te volgen, voegde hij eraan toe. Er zijn veel onderzoeken naar ontstekingen in het oog gedaan, waar onderzoekers relatief gemakkelijk veranderingen kunnen visualiseren die maanden na de therapie optreden. Maar: “Hoe kunnen we echt weten wat er in het centrale zenuwstelsel of in het oor gebeurt?” vroeg Chan. Zijn zorg is dat men zichzelf lange tijd voor de gek kan houden.

Leave a Reply

Your email address will not be published.